Trata de una proliferación histiocítica que se hereda de forma autosómica recesiva, aunque la mitad de casos son aparentemente esporádicos. Su incidencia es de 1 por 1.000.000 de habitantes al año. Predomina en la infancia (el 70% de casos se diagnostican antes del año de edad). Se desconoce su patogenia, pero se postula que existe como base una mutación del gen de la perforina 1 (PRF1), así como una alteración de la citotoxicidad, con una actividad NK disminuida, lo que determinaría una respuesta inmune anómala (con producción anormal de citocinas y proliferación anómala de celulas del SMF) frente a ciertas infecciones, sobre todo víricas, actuarían como desencadenantes. Las manifestaciones clinicas son variables, pero las más frecuentes son fiebre, hepatomegalia y esplenomegalia. En más del 80% de casos se detectan citopenias, sobre todo trombocitopenia y anemia; tambien es frecuente la hipofibrinogenemia. Otras alteraciones de laboratorio incluyen el síndrome de hiperactivación macrofágica (hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, hiponatremia, hiperferritinemia y aumento de LDH), hiperproteinorraquia y pleocitosis a base de linfocitos y algunos monocitos en el LCR. El dato anatomopatológico característico es la infiltración linfohistiocitaria de los órganos del SMF (medula ósea, hígado, bazo, ganglios linfáticos y SNC). Los histiocitos son de aspecto reactivo y presentan hemofagocitosis, sobre todo eritrocitaria (histiocitosis eritrofagocítica). El pronóstico es difícil, aunque la detección de un síndrome de hiperactivación macrofágica puede ser de gran utilidad en casos con manifestaciones clínicas inespecíficas. La existencia de antecedentes familiares puede representar una gran ayuda para el diagnóstico, aunque al ser la herencia autosómica recesiva, no siempre existen. El diagnóstico diferencial es a veces difícil, y debe efectuarse sobre todo con las histiocitosis hemofagocíticas secundarias, tanto a infecciones como a neoplasias. Esta diferenciación es esencial, por las implicaciones terapéuticas que ello conlleva.

Sin tratamiento, el curso es rápidamente fatal en 2-3 meses. El tratamiento consiste en una primera fase con quimioterapia (etopósido y glucocorticoides, junto a metotrexato intratecal), en general asociada a inmunomoduladores (ciclosporina A), o lo que se mejora el estado general, lo que permite efectuar un TPH alogénico, que es la única opción curativa para estos enfermos.